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Definición y objetivos

PFS online es una herramienta de soporte que muestra los beneficios en términos de supervivencia libre de progresión (PFS) de los distintos tratamientos actualmente disponibles para el cáncer de mama avanzado, para ayudar al oncólogo a valorar la terapia óptima para cada paciente.

La herramienta, basada en la evidencia clínica disponible (estudios aleatorizados prospectivos), se centra en los tratamientos de primera y segunda línea del cáncer de mama diseminado, y toma como parámetro de valoración del resultado la mediana de tiempo libre de progresión.

Aunque la herramienta se basa en el cálculo de la PFS y en la actualidad éste es el dato reportado en los ensayos clínicos, algunos de los artículos empleados para la programación de esta herramienta utilizaron la estimación del tiempo hasta progresión (TTP). Por tanto, considerando que, en general, no existen grandes diferencias entre ambos datos, siempre que la PFS no estaba disponible, se ha utilizado el dato de TTP.

Los resultados para la supervivencia global observados en los ensayos clínicos se han sometido a una modelización estadística, ya que no existe una validación ideal para todos los subconjuntos de pacientes con todas las opciones de tratamiento.

De esta manera, cumplimentando diferentes factores pronósticos, propios de cada paciente, la herramienta proporciona unas gráficas del beneficio neto por tratamiento. Sin embargo, a la hora de evaluar las gráficas para comparar tratamientos, es necesario tener en cuenta que las poblaciones de los distintos estudios no son homogéneas y, por tanto, en algunos casos, pueden no ser comparables.

Selección y extracción de datos

Para la identificación de las publicaciones de estudios a incluir en la base de evidencia en la que se fundamenta la herramienta, se partió de una búsqueda bibliográfica en PubMed basada en los siguientes criterios: a) tipo de estudio: ensayo clínico de fase III o metaanálisis; b) patología: cáncer de mama metastásico y/o avanzado; c) cada uno de los fármacos (o clases de fármacos) actualmente autorizados para el tratamiento de la citada patología, incluidos los de hormonoterapia, quimioterapia o terapia dirigida; d) publicación en inglés.

Mediante el examen de los títulos y abstracts de los artículos identificados, se seleccionaron los artículos que cumplían los criterios mencionados, así como cualquier otro de posible relevancia.

De estos artículos seleccionados, tras descartar aquellos que no aportaban datos específicos de supervivencia sin progresión (PFS) o de tiempo hasta la progresión (TTP), se extrajeron los datos relevantes para la herramienta mediante un formulario diseñado ad hoc, que incluía: identificación del ensayo y la publicación, tipo y diseño del estudio, tratamientos comparados, medianas y rangos de PFS y/o TTP, hazard ratio (HR), intervalo de confianza al 95% y perfil de pacientes (edad, estado menopáusico, estado HER2, estado de receptores hormonales ER y PgR, presencia de metástasis viscerales y línea de tratamiento).

Tras verificar y validar todos estos datos, se introdujeron en la plataforma para ser modelizados mediante el modelo estadístico.

Fundamento estadístico

El modelo estadístico utilizado para los cálculos de medianas de PFS es el modelo paramétrico de supervivencia de Weibull:

Es uno de los modelos paramétricos más extendidos y el hecho de que dependa de dos parámetros, gamma y alfa, que determinan la forma y posición de la curva de supervivencia, lo convierten en una de las familias más flexibles de modelos de supervivencia.

La mediana de supervivencia en un modelo de Weibull puede ser fácilmente calculada a partir de los parámetros del modelo:

El parámetro gamma, que determina la forma de la curva de supervivencia, ha sido fijado para todos los modelos de la herramienta. Se ha seleccionado el valor de gamma que mejor reproduce las medianas de todos los estudios incorporados a la aplicación.

Otra de las ventajas del modelo de Weibull es que permite incorporar los hazard ratio (HR) entre tratamientos, que se han estimado asumiendo el principio de riesgos proporcionales:

Para cada tipo de paciente y línea de tratamiento, se selecciona un tratamiento de referencia, con la correspondiente mediana de PFS establecida en un artículo, en función de aquellos que aportan una mayor evidencia científica, con mayor tamaño muestral y que muestran una clara superioridad. De esta manera, los HR reportados en la bibliografía se usan para calcular las demás medianas usando el modelo estadístico, ya que una vez fijado un valor para gamma, los modelos de supervivencia para cada tratamiento están unívocamente descritos por sus medianas, y los valores de HR permiten calcular unas medianas a partir de otras medianas de referencia.

Se ha preferido basar el modelo en los HR reportados en vez de las medianas porque el HR es una estimación global en todo el rango del tiempo de la “diferencia” entre tratamientos, mientras que la mediana sólo expresa la diferencia en un punto de la curva de supervivencia. Se ha observado que algunas curvas de Kaplan-Meier son irregulares y, al pasar por la mediana, presentan una variación brusca que hace que la diferencia en medianas sea mayor o menor que la esperada con los HR reportados.

Para poder usar los HR de los artículos, se tienen que fijar la mediana de algún tratamiento, puesto que los HR son comparaciones relativas. Esto se ha hecho seleccionando aquellas medianas que, con un criterio clínico y por la calidad de los artículos, parecen acercarse más a la realidad. A dichos datos las hemos denominado “medianas fijas para PFS” y en las gráficas de la herramienta aparecen indicados con un *.

La elección de los tratamientos/artículos para extraer las que se consideran medianas fijas para PFS es un paso crucial, ya que todos los valores de medianas se estiman a partir de ellas.

La herramienta comienza estimando el resto de medianas a partir de esas medianas fijas y los HR que relacionan los tratamientos. Y esto lo va haciendo en cadena con el resto de tratamientos que no tienen comparación directa con los tratamientos con medianas fijas.

Como consecuencia de trabajar con HR, al final los tratamientos quedan ordenados teniendo en cuenta sus relaciones relativas, y eso se refleja en unas medianas que siguen el mismo orden.

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Última actualización: 30-04-2019 15:33:59
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    El uso de poliquimoterapia no aumenta la supervivencia, aunque permite incrementar la posibilidad de respuesta cuando la enfermedad tenga curso agresivo y la paciente tenga un buen estado general.
    (Cardoso et al. ESO-ESMO 2nd International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC2). The Breast 2014; 23: 489-502.)
     
     
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